智源信使创始人童浩萱：Moderna原装技术团队，专注新冠、肿瘤、慢性病、罕⻅病领域的mRNA解决⽅案 | 峰客创见

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导读：“Gene-Rewriting（简称基因写作）技术是真正hit into中心法则比mRNA更能解决绝大部分疾病的问题所在会是mRNA之后的下一波浪潮”，童浩萱说，不仅仅关注mRNA技术，目前智源信使正在开发Gene-rewriting技术。

智源信使创始人童浩萱博士做客峰客访谈

智源信使源于mRNA技术巨头公司Moderna的原装技术团队

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mRNA疫苗在新冠疫情出圈后，基于mRNA开发新疗法更加受到关注，包括mRNA传染病疫苗、肿瘤免疫疗法（癌症疫苗）、治疗性蛋白质替代疗法和遗传疾病治疗等。

基于mRNA技术的新冠疫苗广泛使用。目前，全球范围内已有2种mRNA疫苗获得FDA的EUA（紧急使用授权），分别是由德国BioNTech、辉瑞和复星医药共同研发的BNT162b2（有效率95%）以及美国Moderna公司研发的mRNA-1273（有效率94.1%）。

在国内，由沃森生物、苏州艾博生物、军事科学院军事医学研究院共同研制的mRNA新冠疫苗ARCoV将于5月30日起在墨西哥开始III期试验；斯微生物的新冠mRNA疫苗也进入了I期临床试验。

智源信使专注肿瘤、新冠、慢性病及罕⻅病领域的mRNA解决⽅案。

令人瞩目的是，智源信使源于mRNA技术巨头公司Moderna的原装技术团队，由曾参与创造了生物科技领域史上最大IPO融资案例的，mRNA巨头公司Moderna的天使孵化到上市运营全过程，积累丰富的⽣物医药初创企业操盘和国际化公司运营经验的童浩萱博士创办。

童浩萱博士本科就读于浙江大学，后于哈佛医学院拿到博士学位，其博士期间的导师为《我不是药神》中神药格列卫的发明者之——汤姆·罗伯茨教授。博士毕业后，童浩萱便加入了美国波士顿知名的旗舰医药投资公司Flagship Pioneering，期间主要负责生物医药企业的孵化、项目开发、上市等运营工作。其间，童博士负责的成功上市案例包括NSDQ：MRNA、ALNY、SYRO、MCRB、SRTP等。

近日，在医麦客举行的NADD Forum 2021核酸药物开发论坛上，智源信使创始人童浩萱博士分享了《mRNA药物开发的技术经验》的主题报告，现场医麦客《峰客访谈》有幸采访到童浩萱博士，就mRNA药物的研发现状、递送难题、成药性、智源信使的递送平台等话题进行了专访，以下是专访内容的整理。

mRNA技术的前景和潜力

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智源信使在美国波士顿设立了前沿研发中心，全球运营中心，在上海、北京建立开发与临床中心中国市场中心；技术与研发管线储备丰富，并已进入临床前期研究；目标成为国际一流的mRNA创新药研发平台商，以快速、安全、高效、低成本模式造福人类健康。

谈起mRNA技术的潜力和前景，童浩萱说：“mRNA技术是非常有前景的一种做疫苗和做药的方法。从国际上来看，Moderna、BioNTech和CureVac被公认为是mRNA三巨头。

我以前在美国Flagship Pioneering工作，正是我们一手孵化了Moderna公司，把它从一张纸培养成了全世界生物科技领域史上最大IPO，也是全世界历史上最快到200亿美元的药企，并且很快会成为全世界历史上最快到千亿美元的一个药企。

我们在看到新技术迅猛发展的同时感觉非常兴奋，这就是为什么我现在回国创立了智源信使，同时我们在波士顿也请到这么大的一个原装团队，以中美双主体的形式二次创业组建了Reliome（智源信使）。

而且我们也很欣喜的看到，在中国最近这一两年出来的mRNA初创公司大概有10来家，发展得非常迅速，并且也有一些很好的实验数据和临床结果。作为同行我们都非常兴奋和高兴，这说明mRNA作为一个新的技术，不管是在做疫苗还是做药的方向，都有了一个很好的前景和突破。

同时我们也可以看到很多以前传统方法没有办法解决的一些疾病，正在逐步的用mRNA的方法去解决，这是可以造福我们全人类的。”

mRNA的递送系统

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核酸药物需进入细胞内才可以发挥作用，由于核酸药物分子量较大且通常带负电荷，因此被细胞摄取的效率和内吞体逃逸的效率比较低，因此需借助递送系统的力量，载体递送技术经过近些年的发展成为研究的焦点。

脂质类是目前核酸药物中研究应用最多的递送系统之一，包括脂质体（liposome）、脂质纳米颗粒（LNP，lipid nanoparticle）等。

其中LNP是目前核酸药物领域应用较广泛的一种递送类型，由于其比较容易被抗原呈递细胞吸收，因此最常被用于疫苗。

BioNTech采用的是脂质体运载Lipoplexes(LPX)，Moderna采用的是脂质体纳米粒(LNP)递送技术，后者至少热稳定性更好。这具体表现在：Moderna旗下mRNA疫苗比辉瑞mRNA疫苗更易储存，可在2.22℃~7.78℃温度下稳定存放长达30天，而在-20℃环境下最多可以存储6个月。相比之下，辉瑞疫苗的储存温度为-70℃。

“当前核酸药物需要突破的发展瓶颈有两个方面，如果从全球来看，一方面是LNP本身具有一定的毒性，因为它并不是我们机体本身的物质，这还需要更多的研究和改善；LNP副作用主要还是佐剂、另外对mRNA而言PEG的副作用是主导的。

第二，LNP的递送效率需要进一步地提高。

第三，就是mRNA药物目前主要的一些临床数据表现在疫苗、肿瘤、罕见病上，然而其实可以攻克一些更加难的疾病，比如慢性病，以及depression Diabetes anxiety这种分子机理并不清楚的一些疾病。

国内mRNA技术基本上是从2018年左右开始了0的突破，主要是因为2018年Moderna以75亿美元成为生物科技领域史上最大IPO融资案例后，我们国家一些曾在Moderna工作过的非常优秀的同行回国创立了非常优秀的初创公司，到现在大概有2~3年时间，可以看到不管是从融资、扩张还是从临床和技术上的一些突破上，有10来家mRNA公司非常迅猛地在发展。

但是与此同时，国内在mRNA的大规模生产和高纯度mRNA合成上还是存在瓶颈。

第二，国内的mRNA产品基本上集中在疫苗、肿瘤领域，适应症的拓展上需要努力。

第三，批量性的mRNA递送以及批量性的mRNA的成药效率需要提高。”

智源信使两大递送平台：ASO和LNP

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智源信使ASO及LNP递送技术平台是智源信使目前应用的主要技术平台，在提高核酸药物的递送效率上具有积极意义。

“实际上ASO对标的是波士顿Sarepta公司，是Flagship孵化的新公司这是一个百亿美金的公司，而LNP对标的是千亿美元公司Moderna。

ASO递送系统的优势在于，它是一条裸链，所以它可以突破血脑屏障，有可能解决一些脑部疾病。

LNP比ASO的一个优势在于LNP的组织渗透性更广，LNP虽然也像以前的GalNac一样，第一个进入的组织是肝脏，但是由于它的组织渗透性很强，所以可以看到它对于液体肿瘤、固体肿瘤等多种肿瘤，以及对于多种罕见病、慢性病都有一个很好的突破，所以可以看到LNP本身组织渗透性强，从做药的角度来讲可以突破更多的疾病。

那么从投资的角度来讲的话，药企的市值可以往千亿美元去走，疫情更快提升了Moderna的市值，所以这是LNP一个很大的优势。”

研究和改善LNP的递送效率、毒性、靶向性和成本问题

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“LNP相对而言有几个局限性的问题。第一，LNP目前进脑有一定的挑战，这需要通过一些修饰，这也是我们现在正在进行的部分工作，希望可以通过LNP让mRNA进大脑，使我们可以去突破治疗一些更难的脑部疾病，比如帕金森疾病、ALS（肌萎缩侧索硬化）这些不治之症。

第二，LNP相对而言还是有一定的毒性，所以Moderna新冠疫苗在加州出现了一些撤回事件，这主要也是因为这种纳米脂质的颗粒本身是具有一定的毒性的。

第三，需要提高LNP的靶向性，任何一个新的治疗方式出来的时候，它的靶向性都需要提高，从最开始的格列卫小分子到后来的各种抗体药物刚开始的靶向性不够强，这是第三点需要提高。

第四，要将成本压下来，任何一个新的治疗刚出来的时候，可能你拿到的都是一个60万美元的bill，这对于美国的保险公司以及我们国家的医保系统而言都是一个很大的挑战。”

通过高通量（即通用型）的LNP降低mRNA成本

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一款药物最终需要落地到患者身上，为了提高mRNA治疗的药物可及性，就需要降低成本。

“LNP的递送效率其实是在很大的程度上决定了mRNA的成药性——递送效率越高，成药性越高，成药性越高，可以突破的疾病就越多。

而降低成本需要通过提高LNP的递送效率，我们现在通过高通量的LNP，即通用型的LNP可以把成本降下来，这样可以造福更多的患者，并且也可以缓解更多的保险公司、医院还有审批等各方面的压力。

而高纯度、高产量的mRNA其实是决定了mRNA的成药性，mRNA的纯度越高，它的成药性就越强；单体的mRNA、高纯度10g价值是200万美金，这个价值是非常惊人的，只要当它的纯度达到一定的程度以后，它的成药性才能够充分的体现出来，所以LNP的递送效率和mRNA的纯度生产是相辅相成的。”

布局新冠、肿瘤、慢性病及罕⻅病领域的mRNA研发管线

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从研发管线上来看，智源信使在原有的传染病研发上，已经将一些分子机理较清楚的灭活疫苗升级为mRNA疫苗如流感病毒疫苗，同时针对COVID-19病毒的变异种设计了相应的mRNA疫苗。

智源信使研发的两款第二代mRNA新冠病毒疫苗，能够产生中和抗体，防御印度三重突变体。

第1款实现像辉瑞和Moderna的疫苗的功能，具有更好的核酸稳定性；第2款研发自复制体mRNA新冠病毒疫苗,让产生的中和抗体可以维持3~5年。

在肿瘤防治上，在肺癌、直肠癌和肝癌上设计了相应的mRNA疫苗，对靶点进行了设计和小规模的动物实验验证，初步获得了不错的药效。

在罕见病上，针对巨细胞病毒，设计了针对血管内皮细胞和淋巴细胞的多靶点mRNA疫苗，并开展了相应的动物实验，相关的分子和生化的基础研究还在进行当中。

在慢性病上，针对过敏型哮喘、老年痴呆（AD）和帕金森症（PD），设计了不同的多靶点mRNA药物，开展了一定的动物实验，获得了一些十分有价值的结果。

“Gene-Rewriting技术会是mRNA之后的下一波浪潮”

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“Gene-Rewriting（基因写作）技术是真正hit into中心法则比mRNA更能解决绝大部分疾病的问题所在会是mRNA之后的下一波浪潮”，童浩萱说，不仅仅关注mRNA技术，目前智源信使正在储备和计划开发Gene-rewriting技术。

根据外媒报道，Tessera是Gene Writing的先驱，这是一种新的基因组工程技术，可将治疗信息写入基因组以从源头上治疗疾病，今年1月Tessera已经获得获2.3亿美元融资，用于开发基因写作技术以治愈疾病。

从根本上讲，基因写作就是在基因组中写短消息或长消息，这使得人们能够通过编写DNA编码来治愈或预防疾病的发生，这当然会驱动体内每个细胞的生物学功能。而Tessera正在开发多种方法来做到这一点。

童浩萱表示：“Gene-rewriting技术和我们现在的技术储备在合成递送方面有重合，这个临床试验难度更大，我们在积极储备。中国现在整体还是停留在dna-based，相对比较超前。Tessera是Flagship孵化的新公司，目前Boston还没到到IND阶段，如果做出来会超过mRNA, 有望冲击万亿美金市值。”